Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС), также известный как врожденная дисфункция или гиперплазия коры надпочечников, представляет собой группу наследственных заболеваний, обусловленных генетически детерминированным нарушением синтеза стероидных гормонов в надпочечниках. В результате дефицита определенных ферментов (чаще всего 21-гидроксилазы) происходит избыточная продукция мужских половых гормонов (андрогенов), что приводит к вирилизации (развитию мужских половых признаков) у лиц обоего пола, нарушению формирования и функционирования половой системы, а в некоторых случаях – к жизнеугрожающим нарушениям солевого обмена.

Содержание

• Общие сведения
• Причины возникновения
• Классификация
• Клинические проявления
• Диагностика адреногенитального синдрома
• Лечение заболевания
• Прогноз и профилактика
• Часто задаваемые вопросы (FAQ)
• Отказ от ответственности

Общие сведения

Адреногенитальный синдром является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции эндокринных желез. Частота встречаемости классических форм АГС варьируется в зависимости от этнической группы, составляя в среднем 1 случай на 10 000–15 000 новорожденных у лиц европеоидной расы. Неклассические (поздние) формы встречаются значительно чаще. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, то есть ребенок наследует мутантные гены от обоих родителей, которые сами могут быть здоровыми носителями.

Надпочечники – это небольшие железы, расположенные над почками, которые вырабатывают ряд жизненно важных гормонов, включая кортизол, альдостерон и половые гормоны (андрогены и эстрогены). При АГС из-за генетического дефекта нарушается нормальный процесс превращения холестерина в стероидные гормоны. Это приводит к дефициту кортизола и/или альдостерона и компенсаторному избытку андрогенов. Клинические проявления АГС зависят от того, какой именно фермент затронут мутацией и насколько выражен его дефицит.

Причины возникновения

Адреногенитальный синдром имеет генетическую природу и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания ребенок должен получить измененный ген от обоих родителей. Родители, являющиеся носителями одного такого гена, сами обычно не болеют, но могут передать его своим детям.

В подавляющем большинстве случаев (более 90%) АГС обусловлен мутациями в гене CYP21A2, который кодирует фермент 21-гидроксилазу. Дефицит этого фермента приводит к блокаде синтеза кортизола и альдостерона в коре надпочечников. В результате по механизму обратной связи происходит избыточная выработка адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом, что стимулирует кору надпочечников к еще более активной работе. Однако из-за дефекта фермента промежуточные продукты синтеза стероидов, в частности 17-гидроксипрогестерон, накапливаются и направляются по альтернативному пути синтеза, приводя к избыточной продукции андрогенов.

Степень дефицита 21-гидроксилазы определяет тяжесть заболевания и клиническую форму АГС. При полном или почти полном отсутствии активности фермента развиваются классические формы синдрома, а при частичном снижении активности – неклассические формы.

Реже адреногенитальный синдром может быть вызван мутациями в генах, кодирующих другие ферменты, участвующие в стероидогенезе (например, 11-бета-гидроксилазы, 17-альфа-гидроксилазы), что приводит к развитию других, более редких форм врожденной гиперплазии коры надпочечников с несколько иными клиническими проявлениями.

Классификация

Адреногенитальный синдром классифицируется в зависимости от степени дефицита фермента (чаще всего 21-гидроксилазы) и особенностей клинических проявлений.

Классические формы АГС

Классические формы АГС связаны с выраженным дефицитом фермента и проявляются уже в периоде новорожденности или в раннем детстве:

• Вирильная форма (простая вирилизация): Характеризуется избыточной продукцией андрогенов, что приводит к вирилизации наружных половых органов у девочек (неоднозначное строение гениталий – интерсекс-вариант), преждевременному половому созреванию у мальчиков. При рождении у девочек может наблюдаться увеличение клитора, сращение половых губ. В постнатальном периоде отмечается быстрый рост, раннее появление лобкового и подмышечного оволосения, акне, низкий голос.
• Сольтеряющая форма: Наиболее тяжелый вариант классического АГС, при котором, помимо вирилизации, имеется выраженный дефицит альдостерона – гормона, регулирующего водно-солевой обмен. Проявляется жизнеугрожающими состояниями в первые недели жизни: рвотой, обезвоживанием, потерей веса, артериальной гипотензией, гипонатриемией, гиперкалиемией (надпочечниковый криз). Эта форма требует экстренного медицинского вмешательства.

Неклассические формы АГС

Неклассические, или поздние, формы АГС связаны с частичным дефицитом фермента. Клинические проявления менее выражены и могут появиться в детском, подростковом или даже взрослом возрасте. Симптомы могут включать гирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу) у женщин, нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), акне, андрогенетическую алопецию (облысение по мужскому типу), увеличение клитора, бесплодие. У мужчин неклассическая форма может протекать бессимптомно или проявляться ранним облысением. Часто неклассический АГС может быть ошибочно диагностирован как синдром поликистозных яичников из-за схожей симптоматики.

Клинические проявления

Клинические проявления адреногенитального синдрома значительно различаются в зависимости от формы заболевания (классическая или неклассическая), степени дефицита фермента и пола пациента.

Симптомы у девочек и женщин

У девочек с классической формой АГС уже при рождении могут наблюдаться признаки вирилизации наружных половых органов. В тяжелых случаях половые органы могут иметь неопределенное строение, что требует тщательной дифференциальной диагностики пола. В дальнейшем отмечаются:

• Быстрый физический рост в раннем детстве.
• Раннее появление вторичных половых признаков: лобковое и подмышечное оволосение.
• Формирование мускулистого телосложения (маскулинизация).
• Увеличение клитора.
• Низкий голос.
• Акне.
• Прекращение или задержка менструаций (аменорея или олигоменорея).
• Недоразвитие молочных желез.
• Бесплодие.

При сольтеряющей форме АГС к этим симптомам добавляются жизнеугрожающие состояния, связанные с нарушением солевого обмена: рвота, диарея, обезвоживание, потеря веса, низкое артериальное давление, судороги. Без своевременного лечения надпочечниковый криз может привести к летальному исходу.

У женщин с неклассической формой АГС симптомы менее выражены и появляются позже. Наиболее частые проявления: гирсутизм (избыточный рост волос на лице, теле), акне, нарушения менструального цикла (нерегулярные или отсутствующие менструации), трудности с зачатием (бесплодие), андрогенетическая алопеция. У некоторых женщин может отмечаться легкое увеличение клитора.

Симптомы у мальчиков и мужчин

У мальчиков с классической формой АГС при рождении наружные половые органы обычно сформированы правильно, что может затруднять раннюю диагностику. В постнатальном периоде отмечаются:

• Ускоренный рост и развитие в раннем детстве.
• Раннее появление вторичных половых признаков: увеличение полового члена (макрогенитосомия), лобковое и подмышечное оволосение.
• Низкий голос.
• Мускулистое телосложение.
• При сольтеряющей форме – симптомы надпочечникового криза, аналогичные таковым у девочек.

Несмотря на внешние признаки преждевременного полового созревания, яички у мальчиков остаются маленькими, так как их развитие зависит от других гормонов. В дальнейшем, без лечения, может произойти преждевременное закрытие зон роста костей, что приведет к низкорослости во взрослом возрасте.

У мужчин неклассическая форма АГС часто протекает бессимптомно или проявляется ранним облысением, иногда может быть причиной бесплодия из-за нарушений сперматогенеза.

Диагностика адреногенитального синдрома

Своевременная и точная диагностика адреногенитального синдрома имеет решающее значение для предотвращения жизнеугрожающих состояний и осложнений, связанных с избытком андрогенов. Диагностика основывается на клинической картине, данных лабораторных и инструментальных исследований, а также молекулярно-генетическом анализе.

Скрининг новорожденных

Во многих странах, включая Россию, проводится неонатальный скрининг на АГС. На 4-5 день жизни (или при выписке из роддома) у новорожденных берется кровь из пятки для определения уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП). Значительное повышение уровня этого гормона является индикатором возможного наличия АГС и требует проведения дополнительных исследований для подтверждения диагноза.

Лабораторные исследования

Ключевым методом диагностики АГС является определение уровней стероидных гормонов и их предшественников в крови и/или моче:

• 17-гидроксипрогестерон (17-ОНП): Значительное повышение уровня 17-ОНП в сыворотке крови является основным диагностическим критерием дефицита 21-гидроксилазы. Для более точной оценки проводится стимуляционная проба с АКТГ.
• Андростендион и тестостерон: Уровни этих андрогенов также могут быть повышены при АГС.
• Кортизол: Уровень кортизола может быть снижен или в пределах нормы (при неклассических формах или в компенсированном состоянии), но при классических формах часто наблюдается его дефицит.
• Электролиты крови: При сольтеряющей форме АГС определяются низкий уровень натрия (гипонатриемия) и высокий уровень калия (гиперкалиемия).
• Уровень АКТГ: Как правило, повышен из-за недостатка кортизола по принципу обратной связи.
• 17-кетостероиды: Определение экскреции 17-кетостероидов с мочой также отражает уровень андрогенов.

Инструментальные методы

• УЗИ органов малого таза: Позволяет оценить состояние матки и яичников у девочек и женщин, выявить признаки вирилизации (например, увеличение клитора) и исключить другие причины гиперандрогении (например, опухоли яичников).
• УЗИ надпочечников: Может выявить увеличение размеров надпочечников, характерное для гиперплазии.
• Рентгенография кистей рук: Проводится для определения костного возраста, который при АГС может опережать паспортный из-за преждевременного закрытия зон роста костей под воздействием избытка андрогенов.

Генетическая диагностика

Молекулярно-генетическое исследование гена CYP21A2 позволяет выявить специфические мутации, подтвердить диагноз АГС, определить форму заболевания и прогнозировать его течение. Генетическое тестирование также проводится для выявления носительства у родственников пациента и при планировании беременности в семьях с отягощенным анамнезом.

Лечение заболевания

Основным методом лечения адреногенитального синдрома является заместительная гормонотерапия. Целью лечения является восполнение дефицита кортизола и/или альдостерона, подавление избыточной продукции андрогенов и нормализация полового развития.

Гормональная заместительная терапия

• Глюкокортикоиды: Назначаются для восполнения дефицита кортизола и подавления избыточной выработки АКТГ, что приводит к снижению продукции андрогенов. Дозировка препарата подбирается индивидуально и может корректироваться в зависимости от возраста, формы заболевания и уровня гормонов.
• Минералокортикоиды: При сольтеряющей форме АГС назначаются минералокортикоиды (например, флудрокортизон) для восполнения дефицита альдостерона, нормализации водно-солевого обмена и артериального давления.
• Половые гормоны: У девочек и женщин с неклассической формой АГС и нарушениями менструального цикла или бесплодием может быть назначена терапия эстрогенами и/или прогестинами нового поколения для восстановления менструальной функции и фертильности.

Важно, чтобы гормональная терапия проводилась под строгим контролем врача-эндокринолога с регулярным мониторингом уровня гормонов в крови для коррекции дозировки и предотвращения побочных эффектов (например, замедления роста при избыточной дозе глюкокортикоидов).

Хирургическое лечение

При классической форме АГС у девочек с выраженной вирилизацией наружных половых органов может потребоваться хирургическая коррекция (феминизирующая пластика) для восстановления нормального анатомического строения гениталий. Операция проводится в раннем возрасте и направлена на улучшение качества жизни и предотвращение психологических проблем в будущем.

Психологическая поддержка

Пациентам с АГС и их семьям может быть необходима психологическая поддержка и консультирование, особенно в случаях с неоднозначным строением гениталий и при необходимости хирургической коррекции. Психологическая помощь направлена на адаптацию к заболеванию, формирование правильной половой идентичности и улучшение качества жизни.

Лечение АГС, как правило, является пожизненным. Регулярное наблюдение у эндокринолога, адекватная гормональная терапия и своевременная коррекция дозы препаратов позволяют достичь хороших результатов, обеспечить нормальное половое развитие и фертильность, предотвратить развитие осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

Прогноз и профилактика

Прогноз при адреногенитальном синдроме, особенно при своевременной диагностике и адекватно подобранной заместительной гормонотерапии, в целом благоприятный. У пациентов с классическими формами АГС, несмотря на возможную вирилизацию гениталий при рождении, после успешной хирургической коррекции и гормонального лечения возможно нормальное половое развитие, регулярный менструальный цикл, нормальная половая жизнь и даже естественные роды. Заместительная гормонотерапия способствует феминизации у женщин (развитие грудных желез, появление менструаций), нормализации овариального цикла и восстановлению репродуктивной функции.

Основная цель профилактики АГС заключается в предотвращении рождения больных детей в семьях, имеющих высокий риск, и раннем выявлении заболевания для своевременного начала лечения.

Меры профилактики:

• Генетическое консультирование: Семьям, в которых уже были случаи АГС или есть подозрение на носительство мутантного гена, рекомендовано пройти медико-генетическое консультирование перед планированием беременности.
• Выявление носительства: Проведение стимуляционной пробы с АКТГ обоим супругам позволяет выявить гетерозиготное носительство мутации гена CYP21A2 или скрытые, неклассические формы заболевания.
• Пренатальная диагностика: Во время беременности возможно проведение пренатальной диагностики АГС у плода высокого риска. Генетический анализ клеток хорионических ворсин (биопсия хориона) или амниоцентез (анализ околоплодных вод) позволяют диагностировать заболевание на ранних сроках беременности. При выявлении АГС у плода женского пола возможно проведение пренатального лечения дексаметазоном для снижения степени вирилизации наружных половых органов.
• Неонатальный скрининг: Проведение массового скрининга новорожденных на 4-5 день жизни путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона в крови позволяет выявить классические формы АГС на ранней стадии, еще до появления клинических симптомов. Своевременное начало заместительной терапии предотвращает развитие надпочечникового криза и тяжелых последствий избытка андрогенов.

Таким образом, благодаря современным методам диагностики и лечения, большинство людей с адреногенитальным синдромом могут вести полноценную жизнь.

Часто задаваемые вопросы (FAQ)

Что такое адреногенитальный синдром простыми словами?

Адреногенитальный синдром – это наследственное заболевание, при котором надпочечники (железы над почками) вырабатывают слишком много мужских гормонов из-за генетического дефекта. Это влияет на половое развитие и может вызывать другие проблемы со здоровьем.

Почему возникает адреногенитальный синдром?

Причина в мутациях генов, чаще всего гена, отвечающего за работу фермента 21-гидроксилазы. Это приводит к нарушению синтеза важных гормонов надпочечников и избытку мужских гормонов.

Какие основные симптомы адреногенитального синдрома у девочек?

У девочек могут быть неоднозначные половые органы при рождении, быстрый рост, раннее оволосение, акне, нарушения менструального цикла, недоразвитие груди и бесплодие. При тяжелой форме с потерей соли могут быть рвота, обезвоживание и низкое давление.

Как проявляется адреногенитальный синдром у мальчиков?

У мальчиков может наблюдаться ускоренный рост, раннее половое созревание (увеличение полового члена, оволосение) в раннем детстве, но яички остаются маленькими. При сольтеряющей форме также возникают жизнеугрожающие нарушения солевого обмена.

Что такое сольтеряющая форма адреногенитального синдрома?

Это наиболее тяжелая форма, при которой помимо избытка мужских гормонов есть выраженный дефицит гормона альдостерона. Это приводит к потере соли и воды организмом, вызывая обезвоживание, низкое давление и другие опасные состояния.

Как диагностируют адреногенитальный синдром?

Диагностика включает анализ крови на уровень гормонов (17-гидроксипрогестерон, андрогены), УЗИ органов малого таза и надпочечников, определение костного возраста, а также генетическое исследование для выявления мутаций.

Существует ли скрининг на адреногенитальный синдром?

Да, во многих странах проводится неонатальный скрининг (анализ крови из пятки у новорожденных) для выявления классических форм АГС по повышенному уровню 17-гидроксипрогестерона.

Как лечат адреногенитальный синдром?

Основной метод – заместительная гормонотерапия препаратами, восполняющими недостаток гормонов и подавляющими избыток андрогенов. При необходимости проводится хирургическая коррекция половых органов и оказывается психологическая поддержка.

Можно ли иметь детей при адреногенитальном синдроме?

При адекватном и своевременном лечении многие женщины с адреногенитальным синдромом могут иметь нормальную половую жизнь и беременеть, в том числе естественным путем.

Можно ли предотвратить адреногенитальный синдром?

Так как это генетическое заболевание, предотвратить его возникновение невозможно. Однако возможно выявить носительство мутантного гена до беременности или провести пренатальную диагностику во время беременности, а также выявить заболевание у новорожденных с помощью скрининга для раннего начала лечения.

Отказ от ответственности

Информация, представленная в данной статье, носит исключительно ознакомительный характер и не является медицинским советом. Она не может заменить консультацию, обследование и назначение лечения квалифицированным медицинским специалистом. При появлении любых симптомов заболевания необходимо обратиться к врачу.